3M Sendromlu iki oılguda CUL7 geninde saptanan üç yeni varyant

Abstract

3M sendromu, ağır pre- ve post-natal büyüme geriliği, tipik yüz bulguları ve normal zekâ ilekarakterize otozomal resesif kalıtımlı bir sendromdur. Etiyolojisinde, CUL7 (%77;MIM#273750), OBSL1 (%16; MIM#612921) ve CCDC8’de (%16; MIM#614205) bi-allelikfonksiyon kaybı mutasyonlarının sorumlu olduğu bildirildiğinden moleküler tanıda CUL7 ilebaşlayan algoritmik bir yaklaşım önerilmektedir. Kromozom 6p21.1’de lokalize CUL7’ninkodladığı protein (Q14999-Pfam), evrimsel olarak korunmuş cul7, ANAPC10 ve cullindomainlerinden oluşur. Bu çalışmada, İÜ, İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik AD’da klinikve radyolojik bulgularla 3M Sendromu tanısı alan iki olguda CUL7 geninde saptanan 3 yenivaryant sunulmaktadır.Olgu 1; Akrabalık olmayan, 24 yaşındaki sağlıklı anne ve babanın 3. gebelikten doğan(G3A2P1), antenatal başlangıçlı boy kısalığı ve SGA doğum bulgularıyla yönlendirilen 3 aylıkerkek çocuğunda dismorfik yüz ve radyolojik bulgularla 3M sendromu klinik tanısı konuldu.Olgu 2; 1. derece kuzen olan sağlıklı anne ve babanın (39 ve 45 yaş) 3. gebeliklerinden(G3P3A0) doğan 3 4/12 aylık erkek olgu dismorfizm nedeniyle polikliniğimize yönlendirildi.Antenatal başlangıçlı büyüme geriliği nedeniyle 1 aylıkken Lizozomal depo hastalıkları, CDGve Nieman Pick açısından yapılan metabolik testler ve spinal muskuler atrofi açısından yapılanmoleküler analizlerde patoloji saptanmamıştı. Klinik genetik ve radyolojik bulgularla 3Msendromu ön tanısı konuldu. Olgularda ilk aşamada CUL7 (NM_014780, NP_055595) geninin26 ekzonu ve ekzon-intron bölgeleri Sanger yöntemiyle dizilendi.Olgu 1’de, tanımlanmış ancak hastalık ilişkisi gösterilmemiş ekzon 25’de c.4582C>T(p.Arg1528Ter, rs762714074) ve ekzon 24’de tanımlanmamış c.4531C>T(p.Pro1511Ser)varyantları heterozigot olarak saptandı. Parental inceleme olgudaki birleşik heterozigotluğugösterdi. Olgu 2’de ekzon 4'de heterozigot c.1221G>T (p.Val407=) ve intron 4'de heterozigotc.1233+6T>G saptandı. Literatürde bildirilmemiş olan bu iki farklı varyantın in silico analizleri,kırpılma hatasına yol açabileceğini öngörmekteydi. Bi-allelik kalıtımın araştırılması için aileiçi segregasyon analizi planlandı.Olgu 1’deki bi-allelik kalıtım ile uyumlu varyantlardan birinin cullin domaininde yer alması vediğerinin erken dur kodonuna yol açması CUL7 ilişkili 3M sendromu’nu desteklerken olgu2’deki tanımlanmamış, kırpılma hatasına yol açması beklenen varyantların tesadüfi benignvaryant olasılığının dışlanması için öncelikle bi-allelik kalıtımın gösterilmesi ve aile ağacıgenişletilerek segregasyon analizi ile genotip-fenotip ilişkisinin araştırılması önemlidir.Segregasyon analizinin yapılamadığı durumlarda RNA incelemesi ile varyantın kırpılmahatasına yol açtığının in vitro olarak gösterilmesi gerekir.