Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları

Abstract

Amaç: Laküner inmelerin çoğu sporadik olup, hipertansiyon, diyabet, sigara ve kardiyovasküler hastalıklar önemli risk faktörleri arasındadır. Küçük damarhastalıklarının yol açtığı inmeler ise genel olarak ailevi özellik taşıyan dominant ve resesif kalıtım modelleriyle gözlenen tek gen hastalıklarıyla ilişkilidir. Enyaygın bilineni NOTCH3 genindeki patojenik varyantlarla ortaya çıkan subkortikal enfarkt ve lökoensefalopati ile giden otozomal dominant serebral arteriyopati(CADASIL) hastalığıdır. Bu hastalığın çok daha nadir bir kliniği ise patojenik HTRA1 gen değişimleri ile gözlenen resesif (CARASIL) formudur. Nörolojikve kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları CADASIL’e çok benzer olan CARASIL, moleküler patolojik yolakların farklı olması, hafızadisfonksiyonunun daha ağır seyretmesi, özellikle erkeklerde beklenenden daha erken yaşta başlayan yaygın alopesi görülmesi, bağ dokusunun etkilenmesi vehastaların önemli bir oranında bel ağrısı yakınmaları gibi özellikleri temelinde CADASIL’den farklı bir klinik seyir izler. Bu çalışmada beyinde periventriküleralanda yaygın ak madde lezyonlarının gözlendiği 16 aileden 22 olgunun klinik bulguları moleküler genetik bulguları eşliğinde araştırıldı.Gereç ve Yöntem: Olguların klinik muayene sonuçları ile kraniyal MRG bulguları raporlandı, NOTCH3 ve HTRA1 genleri kademeli olarak Sanger ve yeninesil dizi yöntemleriyle incelendi.Bulgular: On dört aileden 18 olguda NOTCH3 geninde epidermal büyüme faktörü (EGF)-like domain bölgesinde sistein dozunu değiştiren heterozigotyanlış anlamlı değişimler ve iki aileden dört hastada HTRA1 geninde, biri anlamsız diğeri yanlış anlamlı tipte iki farklı homozigot patojenik varyant saptandı.NOTCH3’ün 1-6 EGF-like domain yapısını kodlayan bölgede patojenik varyant taşıyan olgularda hastalık bulgularının yaklaşık 16 yıl daha erken başladığıgözlendi.Sonuç: NOTCH3 geninde tespit edilen c.382T>C (p.C128R), c.555T>G (p.C185W), c.1903C>T (p.R635C) ile HTRA1 geninde saptanan c.235C>T (p.Q79*)ilk kez bu çalışmada gösterildi. CADASIL ve CARASIL olgularında moleküler genetik tanı, klinik tanıyı desteklemek, kalıtım modelini belirlemek, hasta veailelerine danışmanlık hizmeti sunmak, hastalık sürecini yönetmek ve olası tedavi stratejilerini değerlendirmek için önemlidir.Anahtar Kelimeler: CARASIL, CADASIL, otozomal dominant, resesif, NOTCH3, HTRA1